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YAP/TAZ蛋白调控病毒侵染与免疫的研究进展

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#楼主# 2021-1-22

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大量研究表明Hippo通路参与调控细胞增殖,器官大小。近年来,Hippo信号通路在疾病调控中发挥着越来越重要的作用,尤其是YAP/TAZ蛋白对病毒侵染及免疫反应的调控受到广泛关注。研究报道Hippo/YAP通路在调节一种表达CXCR2的髓源性抑制细胞(MDSCs)的C-X-C基序趋化因子配体5(CXCL5)时具有非自主功能。



当癌细胞中YAP过度活化时,CXCL5分泌增强,进而募集更多MDSCs,促进肿瘤发生。在胰腺导管腺癌中,YAP促进MDSCs分化积累,调节免疫抑制;而当YAP或MDSCs缺失时,免疫反应增强。在汉斯出版社《生物医学》期刊中,另有论文研究表明,YAP能够引导肿瘤相关巨噬细胞TAMs向免疫抑制/亲肿瘤M2表型分化。在小鼠肝脏肿瘤模型中,单个肿瘤起始细胞可通过YAP诱导CCL2和CSF1表达,促进髓源性抑制细胞和M2巨噬细胞的招募,进而促进肿瘤发生。



Hippo通路是一条首先在果蝇中被发现的信号通路。Hippo通路在哺乳动物中同样高度保守,调节细胞接触抑制及肿瘤发生。在哺乳动物细胞中,Hippo通路由TAOK1-3激酶磷酸化,进而激活MST1/2起始。随后,MST1/2通过与调节蛋白SAV1互作从而激活LATS1/2激酶活性。此外,MST1/2还可促进MOB1与LATS1/2互作,而MOB1的磷酸化可导致LATS1/2被完全激活。研究发现,神经纤维肿瘤抑制因子NF2通过MST1/2-SAV1复合物促进LATS1/2磷酸化。同样MAP4K家族、环腺苷酸(cAMP)也能激活LATS1/2活性,而LPA和S1P会抑制LATS1/2活性。LATS1/2激活可以直接磷酸化YAP和TAZ,使其滞留在胞浆中,从而抑制下游靶基因表达。



YAP/TAZ蛋白异常调控会影响细胞增殖,凋亡,迁移和分化,从而导致包括癌症在内的多种疾病产生。在肝癌,食道癌,胃癌,前列腺癌,结肠癌,肺癌,乳腺癌等人类癌症中,检测到癌细胞中YAP/TAZ过表达及其在细胞核内定位。在肝癌,结肠癌,食道癌,卵巢癌病人中,YAP/TAZ过表达与患者不良预后密切相关。在癌症发生过程中,Hippo信号通路异常调控主要是通过影响上游激酶LATS1/2和MST1/2的活性,从而导致YAP/TAZ低磷酸化及其富集于核内。



在哺乳动物中,YAP/TAZ蛋白也调控一些非肿瘤型疾病。例如,在一个长期神经受损的动物模型中,研究发现YAP/TAZ主要聚集在核内,由此导致外周神经损伤水平上升。研究发现在特异性缺失YAP/TAZ的小鼠心脏模型中,小鼠会表现出心脏发育缺陷的生理现象。此外,YAP过表达会激活心肌细胞增殖,而成年小鼠心脏中缺失SAV则会增强YAP表达,从而激活心肌细胞增殖。



全文旨在阐明病毒诱导肿瘤与Hippo通路YAP/TAZ蛋白之间的联系,推广Hippo通路YAP/TAZ参与调控的肿瘤发病机理,从而为寻找治疗疾病靶点提供一些参考,以便研发相关药物,加快临床治疗进程。因此,我们可以着眼于研发更多靶向YAP/TAZ的药物,通过抑制YAP/TAZ表达、磷酸化修饰,抑制YAP/TAZ与其上下游蛋白的互作,从而阻碍病毒编码蛋白对YAP/TAZ调控,从而实现抑制人类病毒感染、传播及致病的作用,对预防病毒侵染具有重要生理意义。
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