在药物改造与设计中，往往会在现有药物的基础上进行结构的微调，其目的可能是避开专利，改变药物代谢性质，改变药物毒性或者是应对残基突变引起的耐药性。依据现有药物与蛋白的晶体结构，设计了系列衍生物（衍生物用chem3D构建），然后对现有药物及其衍生物进行优化（优化方法采用两种力场，分别为MMFF94和gaff），小分子和蛋白分采用ADT下的默认电荷（gasteiger）以及AM1-BCC电荷（对电荷进行考察）。采用autodock和vina进行对接，autodock生成100构象，vina生成50构象。在这些构象中，未采集到理想构象（包括药物分子在内），晶体复合物中的药物分子构象成展开状，而对接构象多成卷缩状，即使有线性构象出现（最多就一两个构象），其构象与晶体复合物中的结合模式不同（发生偏移，对接构象与蛋白之间无重要相互作用产生）。若直接从晶体复合物中提取药物小分子后，不经优化，直接对接，可得到理想结果，对接构象与晶体构象几乎完全重叠。遇到这种问题，大家都有什么样的解决方法？ （注释：对接中定义活性位点的box也进行了大小考察，排除活性位点设置不当的可能）。

构象搜索都是根据能量产生的，线性构象显然能量更高，不是能量优势构象。你可以看看非线性构象是否存在分子内氢键，把分子内氢键去掉。其他原因就要具体问题具体分析了。

谢谢