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作者:团子良 发表于 2023-1-13 10:11:59
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本帖最后由 团子良 于 2023-1-13 10:11 编辑

在药品检验中,标准物质通常是指在实验室药品检定中所使用的对照品和标准品。标准物质是按照适当程序进行制备的,并按照规定的程序对其有效性进行监控。
无论国家法定药品标准,还是企业内部质量标准,只要药品注册质量标准中规定需要使用标准物质,标准物质就是药品标准不可分割的一部分。
根据原国家食品药品监督管理局令第 28 号《药品注册 管理办法》第十一章第二节药品标准物质的规定:药品标准物质是指供药品标准中物理和化学测试及生物方法试验用,具有确定特性量值,用于校准设备、评价测量方法或者给供试药品赋值的物质,包括标准品、对照品、对照药材、参考品。
在我国,当药品质量出现争议时,国家药品标准( 如《中国药典》) 及相对应的官方标准物质是进行药品质量检验唯一的仲裁标准。
化学标准物质定值
标准物质用于药用物质和药物制剂的鉴别、纯度检查和含量测定。
标准物质适用于规定的用途,不能保证规定以外的其他用途的适用性。
如果将一个标准物质用于规定用途以外的其他任何特定用途,必须彻底证明该标准物质在新用途中的适用性。
一个标准物质所赋的所有量值只在规定用途中使用有效,不保证用于其他用途。

1 化学标准物质的量值

早期的化学标准物质,对纯度要求非常高,一般要大于 99. 5% 才可以作为标准物质的候选原料,除一些暂行的品种外,在标签和说明书中都不对量值进行标识和说明,以 100. 0% 计。
但由于部分化学品种技术水平和工艺等原因, 不能获得 99. 5% 这样高纯度的原料。这样就给标准物质的制备带来了困难。因此,最近的趋势是从符合药品标准的合格原料中选出一批质量较好的原料,在经过严格的标定后, 采用质量平衡法进行赋值。
目前美国、欧洲等国家或地区的药品标准物质都采用在标签中给出量值的方法进行化学标准物质的标定。

2 我国化学标准物质的几种形式量值

1 鉴别用化学标准物质
用于纸色谱法( PC) 、薄层色谱法( TLC) 、高效液相色谱法( HPLC) 、气相色谱法( GC) 、毛细管电泳法( CE) 、分光光度法、红外吸收光谱鉴别用的化学标准物质,如果仅用于鉴别,在标签和说明书中不标识含量。
2 供系统适用性试验用化学标准物质
用于 PC、TLC、 HPLC、GC、CE 法系统适用性试验的化学标准物质,在标签和说明书中均不标识含量。
3 用于 PC 法和 TLC 法有关物质检查用化学标准物质
由于这两种方法为限度检查法,属于半定量分析,如果仅用于此项检查,一般不标识含量,按 100. 0% 计。
4 HPLC、GC 或 CE 法检查用化学标准物质
对于这类化学标准物质,一般在标签或说明书中会给出含量,如果未标识含量,按 100. 0% 计。
有些特殊的杂质标准物质,由于数量非常有限,通常将原料用适当的溶剂配制成使用项下的浓度,将溶液精密分装在小瓶中,然后采用减压干燥的方法除去溶剂。这些标准物质的量值就采用“微克/每瓶”的方式标识其量值。
5 含量测定用化学标准物质
早期的含量测定用化学标准物质,在标签和说明书中一般不给出量值,按 100. 0% 计。随着国际上主要药典标准物质赋值原则的变化,目前, 我国的含量测定用化学标准物质采用质量平衡法,根据使用项下方法的专属性,对每个用途都进行赋值。
以甲磺酸酚妥拉明标准物质为例,该标准物质的说明书内容为“本品为甲磺酸酚妥拉明( Phentolamine Mesylate) 。105 ℃干燥 2 h 后使用,按 C17H19N3O·CH4O3S 计,供 HPLC 法测定,本品含量为 99. 9% ; 供 UV 法测定,本品含量为 100. 0% ”。
化学标准物质使用的处理方法
1 化学标准物质使用存在的问题

对于药品检验人员,正确地使用化学标准物质是非常重要的。
2003 年之前,我国的药品标准中一般都有标准物质的使用方法,比如 105 ℃干燥至恒重后使用。《美国药典》等一 些药典也在附录中给出标准物质的使用方法,所以,标准物质的标签和说明书中没有使用前的处理方法,但是,由于历史的原因,有些药品标准中并未给出使用方法,给药品检验人员带来了困扰。
另一方面,药典的修订和出版周期与标准物质的换批时间不能同步,不同批次化学标准物质的干燥失重、水分和残留溶剂情况不可能完全相同,因此,需要根据该批次标准物质的质量特性,制定合理的使用方法。
比如,咖啡因等一些化合物存在无水物和水合物两种形态,在标准制定时,既可采用无水物作为标准物质,也可采用水合物作为标准物质。若选用无水物作为标准物质,可采用室温条件下的干燥剂除去吸附水;当只能获得其水合物,普通的干燥条件就不能完全地除去结晶水,这样就不能简单地干燥后使用,而需要测定水分后使用。

2 化学标准物质使用方法的几种方式

①使用前不需干燥处理;
②减压干燥后使用,若未给出干燥温度,系指室温( 一般 18 ~ 30 ℃ );
③常压条件下干燥后 使用;
④测定水分后使用;
⑤采用指定溶剂溶解后直接使用 ( 有些标准物质在制备时,将两种标准物质原料混合,配成溶液,分装后挥发至干,并附于瓶底及瓶壁,标准物质为两种化合物的混合物[如奥美沙坦酯杂质]) 。
药品标准物质的储存
1 药品标准物质的储存条件

目前,包括中检所在内的国际主要的药品标准物质制备机构对标准物质的储存条件有不同的要求,见表 1。

WHO 国际化学标准物质包装上并不注明保存条件,其指导原则规定国际化学标准物质的保存条件为 5 ℃。
《欧洲药典》标准 2006 年前大部分品种储存条件为 4 ℃,后改为 5 ℃,欧洲药品质量管理局( 简称 EDQM) 的长期保存条件为 2 ~ 8 ℃,氟氯西林钠等少数化学标准物质的保 存条件为 - 20 ℃。硫酸长春新碱的保存条件为 - 80 ℃。
《日本药局方》标准物质大部分品种的保存条件为 25 ℃ 以下,倍他米松磷酸钠等一些标准物质的保存条件为不超过 8 ℃。还有廿六烷五烯酸乙酯等个别品种要求在 - 20 ℃ 以下保存。
我国标准物质在药品标准物质的标签或说明书中都给出储存条件,一般情况下与药典品种项下的保存条件一致。

2 药品标准物质有效期的相关规定

国际上主要药品标准物质制备机构在发放标准物质的标签或说明书中均不给出有效期,但通常会对药品标准物质的使用期限给予一些建议。
第一种:不给出药品标准物质的具体使用期限,建议用户购买后立即使用。
《英国药典》标准物质官方网站文件规定,从该机构寄出化学标准物质日期起计算,用户在 3 个月内使用有效,如果超过 3 个月,《英国药典》委员会不能保证该标准物质的 质量。
《日本药局方》标准物质也不给出有效期,指出购买足量的标准物质后应按照规定的条件保存,应尽快使用购买的标准物质。
第二种:当新批次的标准物质批准发放后,在药品标准物质的目录中给出上一个批号标准物质的有效使用日期。
欧洲药品质量管理局和《美国药典》采用这种处理方式。
EDQM 2009 年 12 月的目录中非那雄胺化学标准物质的当前批号为“2”,批号为“1”的上批标准物质在 2010 年 3 月 31 日前使用有效。
《美国药典》2009 年 9 月发布的标准物质目录中,维生素 B12 化学标准物质的当前批号为 O0H288,批号为“N”的上批标准物质在 2010 年 3 月 31 日前使用有效。
但除另有规定外,新批号的标准物质发放后,《美国药典》允许在一年内继续使用上批标准物质。
我国目前不对药品标准物质的有效期进行规定,标准物质换批制备后,在网站及时公示相关信息,部分品种将设置 3 ~ 6 个月的缓冲期。
国际上主要药品标准物质的制备机构都建议用户购买到标准物质后立即或尽快使用,并且不能保证开瓶后的标准物质的质量。
按照欧洲药品质量管理局相关文件的规定,购买分装在小瓶或安瓿中的标准物质后应“立即使用”,并建议在一次试验中使用。
《英国药典》、《美国药典》、欧洲药品质量管理局和《日本药局方》的药品标准物质也有类似的要求。
对于定量分析用药品标准物质,开瓶后能够反复使用几次或可在多长时间内使用,完全由用户确定并承担多次使用中出现的所有风险。
对于非定量分析用药品标准物质,比如系统适用性试验中化学标准物质,在确认药品标准物质符合试验要求后,可在开瓶后继续使用。
通常情况下,标准物质的装量能够满足该品种项下全检用量的 2 倍。称量时应考虑到称样量和天平的选择,使其符合定量分析的要求。
一般情况下,含量测定用标准物质,一次称样量应不少于 20 mg。
标准物质的均匀性与称样量相关,称样量小于 10 mg 时,标准物质的均匀性可能不能满足使用的要求,也就是影响到两份标准物质量值的一致性。
所以多次使用时,除了考虑标准物质的稳定性和引湿性、包装的严密性外,还要考虑标准物质本身的均匀性和最小称量的关系。
国际上主要的药品标准物质制备机构
目前国际上主要的药品标准物质制备机构的相关信息见表 2。

国际上化学标准物质建立、保存和分发的指导原则
目前除世界卫生组织 、《欧洲药典》和《美国药典》建立标准物质指导原则外,未见其他公开的关于药品检验用标准物质的指导原则。

1 世界卫生组织化学标准物质指导原则

世界卫生组织药品标准专家委员会在 1975 年制定了化学标准物质建立、保存和分发的指导原则。其目的是建立不同国家和地区机构在化学标准物质收集过程中的协作性和一致性。
最初起草的指导原则仅被世界卫生组织化学标准物质协作中心使用,用于标定国际药典中各论项下所使用的标准物质。随后世界卫生组织药品标准专家委员会在 1982 年和 1999 年,对此指导原则进行过两次修订,并在 2003 年增加了二级标准物质建立的指导原则。

2 欧洲药品质量管理局化学标准物质指导原则

欧洲药典标准物质指导原则草案,首先发表在 2004 年 的《欧洲药典论坛》,经过两次内部修订,最后文本于 2006 年 3 月正式生效并在欧洲药典增补 56 中以附录 512 的形式收载。

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