这一块内容现在来说也不算新，但国内的要求比较差，无论是官方还是企业都没有引起足够的重视，但有志于学习或国外注册的可以一起来探讨一下。2

1、溶剂的来源

按照中国药典的说法，残留溶剂是原辅料生产和制剂生产过程中使用的，而在工艺中未能完全去除的有机溶剂。这种说法是不全面的，只是残留溶剂的来源之一。实际上，最关键的词应该是“引入”，当然还有一少部分可能是生成的。除了药典中所述的以外，其他的来源下面分别举例说明一下：

1）API 合成中使用的原料本身所带来的残留溶剂。

2）API 合成中使用的溶剂本身可能含有的，例如甲醇中可能含有乙醇、甲苯中可能含有苯、乙酸乙酯中可能含有乙酸和乙醇等等。

3）酯类中间体在水解反应中可能会生成醇。

还有两类比较可怕的：

4）溶剂多次回收套用可能带来不确定的杂质，甚至没有规定回收溶剂可以用于哪一步生产。

5）运送溶剂的槽车和贮存用桶不是专用进而造成与其他溶剂的交叉污染。

3

2、标准的制定

大家说 ICH 和中国药典中有啊，那你可以姑且认之，如果你只是个 QC，那么标准不需要你制定，你可以不用 Care 此部分内容，但我在此部分中要说的是当你是一个 API 生产企业，你的研发要报一个产品，而此产品残留溶剂又不能符合中国药典附录的要求时你怎么办？还有就是国际注册时你怎么办？其实，ICH 的内容与中国药典附录中所说的是有很大不同的，中国药典只是一个简化了的ICH 要求，具体是中国药典对每种溶剂规定了一个限量，要求不得超过这个标准，如果你说那ICH 也有这个标准呀，那就是还没有完全理解。中国药典中规定的各溶剂的量都是百分限量，而在 ICH 中则规定的是日服用量，二者的差别就是百分量是以日服用量按照 10g 计算得来的，试想大家吃哪种西药成分日用量在 10g 或以上的？玄机就在于此！大家可以看到有些 API 残留溶剂的标准订得超过中国药典的限度，之所以能够批下来甚至列入中国药典，我想原因也是在于此。那么残留溶剂的最宽松的标准是怎么制定呢？简单的说，三类溶剂日服用剂量不超过 50mg，一、二类溶剂的限度按照 PDE 的量，除以你的日服用量，就可以得出了。这只是最宽松的标准，如果你能满足中国药典的标准，你还是要按照中国药典去申报，否则很难批下来。那么未列入 ICH 的残留溶剂品种标准是怎么制定的呢？我不知道现在国家的要求是什么样，但我觉得你首先应查找该溶剂的安全性方面的数据，尤其是有没有潜在的三致的报道，如果有，说明你中奖了，建议你的标准制定为日服用剂量不超过 15ug（限度自己去算）；如果没有三致的报道，其他安全性也比较高，那么建议你的标准设定为报告阈值。当然，如果你的产品比较好，你可以采用多批检测结果的 X+3S 的办法制定上限，但这个标准不要比前面说的高。那么，什么样的溶剂要订入标准呢，按照国内的要求好像是一类必须订（但前提是使用的，相信现在大家一般也不会“使用”），二类后三步，三类重结晶（偶有年头没做研发了，也不知道现在改没改，欢迎指正）。但对于国外的要求是，你必须能够证明在你的工艺中能够把相应的溶剂除去，否则你就应该订入标准（至于检不检、怎么检后面再说）。前面说的只是适用于原辅料。对于制剂产品而言，如果你工艺中所有的要求都能够符合限量值的要求（也就是相当于中国药典的要求），那么你就可以免检；如果其中某种溶剂超过其限度值的要求（也就是说限度比较高），那么你通过计算可以得出，产品的结果仍符合要求（比如说乙腈 410ppm），你仍然可以免检；如果通过计算你的产品某种溶剂仍超过限量，比如说以乙醇溶液作为润湿剂的湿法制粒工艺所生产出的产品，那么你只有通过检测才能证明的产品是否符合要求。当然这个标准只能是中国药典或 PDE 的标准。

这一块内容现在来说也不算新，但国内的要求比较差，无论是官方还是企业都没有引起足够的重视，但有志于学习或国外注册的可以一起来探讨一下。2

1、溶剂的来源

按照中国药典的说法，残留溶剂是原辅料生产和制剂生产过程中使用的，而在工艺中未能完全去除的有机溶剂。这种说法是不全面的，只是残留溶剂的来源之一。实际上，最关键的词应该是“引入”，当然还有一少部分可能是生成的。除了药典中所述的以外，其他的来源下面分别举例说明一下：

1）API 合成中使用的原料本身所带来的残留溶剂。

2）API 合成中使用的溶剂本身可能含有的，例如甲醇中可能含有乙醇、甲苯中可能含有苯、乙酸乙酯中可能含有乙酸和乙醇等等。

3）酯类中间体在水解反应中可能会生成醇。

还有两类比较可怕的：

4）溶剂多次回收套用可能带来不确定的杂质，甚至没有规定回收溶剂可以用于哪一步生产。

5）运送溶剂的槽车和贮存用桶不是专用进而造成与其他溶剂的交叉污染。

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2、标准的制定

大家说 ICH 和中国药典中有啊，那你可以姑且认之，如果你只是个 QC，那么标准不需要你制定，你可以不用 Care 此部分内容，但我在此部分中要说的是当你是一个 API 生产企业，你的研发要报一个产品，而此产品残留溶剂又不能符合中国药典附录的要求时你怎么办？还有就是国际注册时你怎么办？其实，ICH 的内容与中国药典附录中所说的是有很大不同的，中国药典只是一个简化了的ICH 要求，具体是中国药典对每种溶剂规定了一个限量，要求不得超过这个标准，如果你说那ICH 也有这个标准呀，那就是还没有完全理解。中国药典中规定的各溶剂的量都是百分限量，而在 ICH 中则规定的是日服用量，二者的差别就是百分量是以日服用量按照 10g 计算得来的，试想大家吃哪种西药成分日用量在 10g 或以上的？玄机就在于此！大家可以看到有些 API 残留溶剂的标准订得超过中国药典的限度，之所以能够批下来甚至列入中国药典，我想原因也是在于此。那么残留溶剂的最宽松的标准是怎么制定呢？简单的说，三类溶剂日服用剂量不超过 50mg，一、二类溶剂的限度按照 PDE 的量，除以你的日服用量，就可以得出了。这只是最宽松的标准，如果你能满足中国药典的标准，你还是要按照中国药典去申报，否则很难批下来。那么未列入 ICH 的残留溶剂品种标准是怎么制定的呢？我不知道现在国家的要求是什么样，但我觉得你首先应查找该溶剂的安全性方面的数据，尤其是有没有潜在的三致的报道，如果有，说明你中奖了，建议你的标准制定为日服用剂量不超过 15ug（限度自己去算）；如果没有三致的报道，其他安全性也比较高，那么建议你的标准设定为报告阈值。当然，如果你的产品比较好，你可以采用多批检测结果的 X+3S 的办法制定上限，但这个标准不要比前面说的高。那么，什么样的溶剂要订入标准呢，按照国内的要求好像是一类必须订（但前提是使用的，相信现在大家一般也不会“使用”），二类后三步，三类重结晶（偶有年头没做研发了，也不知道现在改没改，欢迎指正）。但对于国外的要求是，你必须能够证明在你的工艺中能够把相应的溶剂除去，否则你就应该订入标准（至于检不检、怎么检后面再说）。前面说的只是适用于原辅料。对于制剂产品而言，如果你工艺中所有的要求都能够符合限量值的要求（也就是相当于中国药典的要求），那么你就可以免检；如果其中某种溶剂超过其限度值的要求（也就是说限度比较高），那么你通过计算可以得出，产品的结果仍符合要求（比如说乙腈 410ppm），你仍然可以免检；如果通过计算你的产品某种溶剂仍超过限量，比如说以乙醇溶液作为润湿剂的湿法制粒工艺所生产出的产品，那么你只有通过检测才能证明的产品是否符合要求。当然这个标准只能是中国药典或 PDE 的标准。