一、前言

本指导原则的开发为生产者提交新药上市申请（NDAs）、新药临床研究（INDs）、仿制药申请（ ANDAs），酌情为包括高溶解性原料药的速释片剂和胶囊剂提供建议。本指导原则旨在描述何时用标准释放试验和准则代替广泛的方法开发和质量标准定制。最终定稿时本指导原则即含BCS 1类和3类药物的口服固体速释制剂的溶出试验和质量标准指导原则将代替口服固体制剂溶出度试验技术指导原则（1997年8月）。对于2类和4类原料药，申请人应参考上文提到的1997年8月版指导原则。

通常FDA的指导原则不具有强制力的法律责任。相反，指导原则描述的是FDA当前关于某问题的想法，仅作为建议，除非引用特定的法规或法令要求。FDA指导原则中出现的“应当”一词是指建议或推荐，而非要求。

二、背景

口服给药后固体制剂的吸收取决于原料药从制剂中的释放程度，在生理条件下药物的溶出度或增溶作用以及在胃肠道黏膜的渗透程度。向FDA提交的NDA、ANDA应包括显示药品质量和效能特性的数据，包括制剂的生物利用度或生物等效性数据、体外溶出度数据以及CMC等数据。体外溶出度数据通常从核心临床研究和（或）生物利用度/生物等效性研究以及产品开发过程的其他临床试验获得。制定药物审批过程中溶出试验质量标准时，需考虑到药物的溶解度、透过性、溶出度和药物动力学特性。

BCS是根据原料药的水溶性和对小肠黏膜的透过性对药品进行科学分类的系统。生物药剂学分类系统（BCS）指与解性以及高/低渗透性的定义进行了描述。，

BCS将药品分为4类：

• 高溶解性一高透过性药物（1类）；
• 低溶解性-高透过性药物（2类）；
• 高溶解性药物（3类）；
• 低溶解性一低透过性药物（4类）。
  
  

此分类可作为判定体内生物利用度与生物等效性相关研究必要性的根据。此外，也可作为决定药物体内外相关性（ vitro-Invivo correlation: IVIVC）的相关证据。BCS提示可标准化高溶解性药品的溶出试验。因为BCS1类和3类产品具有高溶解性，如果体外表现满足或超过以下建议的标准，可认为BCS1类和3类产品对溶出度的影响风险较低。

本指导原则对含有BCS1类和3类药物的固体速释制剂的标准溶出方法学和质量标准进行说明。在药物开发和审评期间，这些标准将加快这类药物溶出方法和相关规格的开发。

三、适用产品

除作为一个速释制剂外，为达到本指导原则对溶出度的标准，药物制剂需满足以下所有条件。申请人需参考FDA指导原则，确认药品是属于BCS1类还是3类。也可以联系审批部门，以帮助确定申报的具体药品是否满足以下述特殊情况。

1、剂型

本指导原则适用于口服给药速释制剂，如片剂、胶囊剂，其意味着需吞服。但是不适用于咀嚼片和口腔崩解片。

2、溶解度

属于BCS 1类或者3类的药物可被认为是高溶解性的药物，当其最大规格制剂在250ml（或更少）、pH 1~6.8的水溶性介质中能够完全溶解，并且原料药在该pH条件下24小时内保持化学稳定。

3、治疗类型

本指导原则不适用于治疗范围狭窄（NTI）的药物，因为此类药物溶出度与生物利用度的改变对临床疗效的影响尤为严重。要想了解更多NTI药物的信息，FDA专门针对华法林钠起草的指导原则中描述了NTI药物分类的现行方法，该指导原则于2012年12月发布在FDA官方网站上，该指导原则为特殊药品生物等效性试验提供建议。

4、血药浓度达峰时间

如果达峰时间对预期用途很重要，那么本指导原则不适用。比加，要求尽早起效或者快速起效的药物（如快速镇痛药物，急药物等），但排除因需要满足溶出度要求达到尽早起数成快速起数的药物。

5、生产及试验过程

生产及试验过程包括稳定性试验，应证明药品在标准溶出实验条件下能够满足本指导原则中的质量标准。

6、辅料

用于处方筛选的辅料应与速释制剂的设计一致。辅料添加数量应与产品说明书中标注的数量一致。大量添加辅料，比如甜味剂、表面活性剂，可能导致问题发生。但如果必须大量添加某种辅料，推荐与审评部门联系，就此问题进行沟通。

四、标准溶出试验条件

若某产品符合标准的溶出方法和质量标准，申请人需使用以下其中一种方法。仪器和试验次数相关信息可从USP第711章溶出度中查找。仪器使用前需校正。

1、转篮法（USP仪器1）

• 转速=100rpm
• 500ml的0.01MHCl水溶液介质
• 无表面活性剂
• 37±0.5℃
  
  

2、桨法（USP仪器2）

• 转速=75rpm
• 500ml的0.01MHCl水溶介质
• 无表面活性剂
• 37±0.5℃
  
  

虽然胃肠道的流体动力学是复杂的，无法通过USP转篮法或桨法所重现，但已发现对于转篮法转速为100rpm是有区别的。对于桨法而言，转速为75rpm有较好的区分能力，同时以较低转速使圆锥效应最小化。酸性条件的介质能反应胃中的环境，胃容积约250ml，在口服药物时用一杯同体积水送服。此容积太小以至于无法使用当前的转篮和划桨装置进行试验；然而，对于高溶解度、快速溶出的药物来说，500ml水溶介质是最常用且具有足够体积的介质。

五、质量标准

药物制剂溶出度质量标准取决于原料药的BCS分类，并应服从以下建议。除了溶出度特征数据，申请人可以考虑使用合适的模拟试验进一步支持提出的溶出度质量标准。

• 对于BCS1类产品：30分钟单点溶出度质量标准，Q=80%。
• 对于BCS3类产品：15分钟单点溶出度质量标准，Q=80%。
  
  

能够满足更严格的质量标准的BCS 3类药品要更好地确保溶出度不会限制药物的生物利用度，并且药物吸收的限速步骤为胃排空。对于ANDAs，这些标准同样适用，除非有参比药物的溶出特征数据的支持。

六、用崩解试验代替溶出试验

对于BCS1类和3类的药物，如果15分钟溶出质量标准能满足Q=80%的产品可用USP的崩解试验代替溶出试验。

对于满足此标准的药品，USP崩解试验要求5分钟以内完全崩解（USP仪器，0.01MHCl），可以替代常释稳定性溶出试验。然而，已批准的溶出方法应为主要方法，已批准的崩解方法为替代方法。请注意为了支持批准后变更，通常需要进行溶出度试验，申请人应使用已批准的溶出方法。

一、前言

本指导原则的开发为生产者提交新药上市申请（NDAs）、新药临床研究（INDs）、仿制药申请（ ANDAs），酌情为包括高溶解性原料药的速释片剂和胶囊剂提供建议。本指导原则旨在描述何时用标准释放试验和准则代替广泛的方法开发和质量标准定制。最终定稿时本指导原则即含BCS 1类和3类药物的口服固体速释制剂的溶出试验和质量标准指导原则将代替口服固体制剂溶出度试验技术指导原则（1997年8月）。对于2类和4类原料药，申请人应参考上文提到的1997年8月版指导原则。

通常FDA的指导原则不具有强制力的法律责任。相反，指导原则描述的是FDA当前关于某问题的想法，仅作为建议，除非引用特定的法规或法令要求。FDA指导原则中出现的“应当”一词是指建议或推荐，而非要求。

二、背景

口服给药后固体制剂的吸收取决于原料药从制剂中的释放程度，在生理条件下药物的溶出度或增溶作用以及在胃肠道黏膜的渗透程度。向FDA提交的NDA、ANDA应包括显示药品质量和效能特性的数据，包括制剂的生物利用度或生物等效性数据、体外溶出度数据以及CMC等数据。体外溶出度数据通常从核心临床研究和（或）生物利用度/生物等效性研究以及产品开发过程的其他临床试验获得。制定药物审批过程中溶出试验质量标准时，需考虑到药物的溶解度、透过性、溶出度和药物动力学特性。

BCS是根据原料药的水溶性和对小肠黏膜的透过性对药品进行科学分类的系统。生物药剂学分类系统（BCS）指与解性以及高/低渗透性的定义进行了描述。，

BCS将药品分为4类：

• 高溶解性一高透过性药物（1类）；
• 低溶解性-高透过性药物（2类）；
• 高溶解性药物（3类）；
• 低溶解性一低透过性药物（4类）。
  
  

此分类可作为判定体内生物利用度与生物等效性相关研究必要性的根据。此外，也可作为决定药物体内外相关性（ vitro-Invivo correlation: IVIVC）的相关证据。BCS提示可标准化高溶解性药品的溶出试验。因为BCS1类和3类产品具有高溶解性，如果体外表现满足或超过以下建议的标准，可认为BCS1类和3类产品对溶出度的影响风险较低。

本指导原则对含有BCS1类和3类药物的固体速释制剂的标准溶出方法学和质量标准进行说明。在药物开发和审评期间，这些标准将加快这类药物溶出方法和相关规格的开发。

三、适用产品

除作为一个速释制剂外，为达到本指导原则对溶出度的标准，药物制剂需满足以下所有条件。申请人需参考FDA指导原则，确认药品是属于BCS1类还是3类。也可以联系审批部门，以帮助确定申报的具体药品是否满足以下述特殊情况。

1、剂型

本指导原则适用于口服给药速释制剂，如片剂、胶囊剂，其意味着需吞服。但是不适用于咀嚼片和口腔崩解片。

2、溶解度

属于BCS 1类或者3类的药物可被认为是高溶解性的药物，当其最大规格制剂在250ml（或更少）、pH 1~6.8的水溶性介质中能够完全溶解，并且原料药在该pH条件下24小时内保持化学稳定。

3、治疗类型

本指导原则不适用于治疗范围狭窄（NTI）的药物，因为此类药物溶出度与生物利用度的改变对临床疗效的影响尤为严重。要想了解更多NTI药物的信息，FDA专门针对华法林钠起草的指导原则中描述了NTI药物分类的现行方法，该指导原则于2012年12月发布在FDA官方网站上，该指导原则为特殊药品生物等效性试验提供建议。

4、血药浓度达峰时间

如果达峰时间对预期用途很重要，那么本指导原则不适用。比加，要求尽早起效或者快速起效的药物（如快速镇痛药物，急药物等），但排除因需要满足溶出度要求达到尽早起数成快速起数的药物。

5、生产及试验过程

生产及试验过程包括稳定性试验，应证明药品在标准溶出实验条件下能够满足本指导原则中的质量标准。

6、辅料

用于处方筛选的辅料应与速释制剂的设计一致。辅料添加数量应与产品说明书中标注的数量一致。大量添加辅料，比如甜味剂、表面活性剂，可能导致问题发生。但如果必须大量添加某种辅料，推荐与审评部门联系，就此问题进行沟通。

四、标准溶出试验条件

若某产品符合标准的溶出方法和质量标准，申请人需使用以下其中一种方法。仪器和试验次数相关信息可从USP第711章溶出度中查找。仪器使用前需校正。

1、转篮法（USP仪器1）

• 转速=100rpm
• 500ml的0.01MHCl水溶液介质
• 无表面活性剂
• 37±0.5℃
  
  

2、桨法（USP仪器2）

• 转速=75rpm
• 500ml的0.01MHCl水溶介质
• 无表面活性剂
• 37±0.5℃
  
  

虽然胃肠道的流体动力学是复杂的，无法通过USP转篮法或桨法所重现，但已发现对于转篮法转速为100rpm是有区别的。对于桨法而言，转速为75rpm有较好的区分能力，同时以较低转速使圆锥效应最小化。酸性条件的介质能反应胃中的环境，胃容积约250ml，在口服药物时用一杯同体积水送服。此容积太小以至于无法使用当前的转篮和划桨装置进行试验；然而，对于高溶解度、快速溶出的药物来说，500ml水溶介质是最常用且具有足够体积的介质。

五、质量标准

药物制剂溶出度质量标准取决于原料药的BCS分类，并应服从以下建议。除了溶出度特征数据，申请人可以考虑使用合适的模拟试验进一步支持提出的溶出度质量标准。

• 对于BCS1类产品：30分钟单点溶出度质量标准，Q=80%。
• 对于BCS3类产品：15分钟单点溶出度质量标准，Q=80%。
  
  

能够满足更严格的质量标准的BCS 3类药品要更好地确保溶出度不会限制药物的生物利用度，并且药物吸收的限速步骤为胃排空。对于ANDAs，这些标准同样适用，除非有参比药物的溶出特征数据的支持。

六、用崩解试验代替溶出试验

对于BCS1类和3类的药物，如果15分钟溶出质量标准能满足Q=80%的产品可用USP的崩解试验代替溶出试验。

对于满足此标准的药品，USP崩解试验要求5分钟以内完全崩解（USP仪器，0.01MHCl），可以替代常释稳定性溶出试验。然而，已批准的溶出方法应为主要方法，已批准的崩解方法为替代方法。请注意为了支持批准后变更，通常需要进行溶出度试验，申请人应使用已批准的溶出方法。