研发过程中遇到的问题解答

1、 在制定质量标准时，产品未检出某些合成过程中用到的溶剂，那么我们如何提供足够的数据证明它呢？是检测连续3批样品，报告检测结果与定量限便足够了吗？

答：是的。用验证过的方法检测3批样品，报告检测结果与定量限。

2、 关于参照USP/EP建立产品质量标准鉴别项时，USP/EP鉴别项可能有4-5种鉴别方法，我们能否只挑选其中几项订入公司内控标准？至少需挑选几项鉴别方法？

答：主鉴别项选一项，次鉴别项选2-3项。

3、 关于方法等同性，我们如何证明我们自己建立的方法与药典方法是等同的？

答：确证（verification）就可以了。即用自己建立的方法与药典方法同时测定3批样品。如果结果一致，表明方法具有等同性。

4、 原研药的质量标准是从什么渠道查到的？

答：原研药的质量标准一般很难获得，尤其是比较新的品种。可以查查下列FDA网站，看看药学研究的review。

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2000/21005_Solaraze.cfm

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2007/Voltaren_022122.cfm

另外，仿制药仿制的的是产品而不是标准，质量标准用于控制产品质量。原研药的质量标准只能控制已上市原研药产品的质量。做仿制药，如有药典标准（主要有EP,USP,ChP等），可以遵从药典，如没有，则根据ICH指导原则开发，建立自己的标准。

5、 如果复方制剂（假设A+B）中B的降解杂质D的实际检测结果超过ICH论证限（Qualification Limit），而USP中另一复方制剂（B+C）中B的杂质D控制限度也超过ICH论证限，补充说明下，A+B中B的含量大于B+C中B的含量，那么我们能否按照USP中杂质D的限度来作为质量标准呢？

答：可以参考。根据日最大剂量计算出该杂质日摄入量，从而制定出你的产品中杂质D的控制限度。

6、①如果加速条件下超出鉴定限度的杂质但是长期条件不超出鉴定限度的杂质是否需要鉴定？②如果加速超质控限度的杂质但是期不超出质控限度的杂质是否需要质控？如果需要怎么质控？

答：①可以不进行质控。但需进行研究提供依据，给出解释。②最好进行质控。如目前不做，则需进行研究，给出解释。并做好进行质控准备。

7、有关物质方法学验证：①耐用性考察时，供试品溶液是用系统适应性溶液还是破坏较多杂质的样品溶液？如果是破坏后的样品溶液，往往会有较多杂质，而这些杂质中有部分可能在稳定性中不会出现的，此时以杂质分离效果为指标来考察方法耐用性时，较难达到理想。②重复性考察时，是平行取样六次供试品吗去测吗？但样品结果都只检测出一个杂质其它杂质未检出，这样证明重复性好，是这样做吗？觉得这试验貌似没意义。

答：①用系统适应性溶液，或含各种已知杂质的标准溶液。②重复性考察时，是平行取样六次标准溶液。对活性成分及每一个杂质，其六次分析的RSD必须不大于5.0%。

8、制剂药学研究的质量对比中，现在的审评标准是我的杂质水平必须不比原研差，若有一个工艺杂质且是降解杂质比原研较大，但是在长期稳定性过程中并没超出ICH鉴定限，此时能认为是与原研质量一致吗？这种情况下还需要控制该杂质吗？

答：需要控制该杂质。虽然比原研较大，如有药典，遵从药典即可。如没有，建立限度加以控制也可以。但是，可以说你的产品质量的确比原研差。最好降低该杂质以提高质量。

9、在确定仿制药有效期时，是不是必须要跟原研有效期一致？当时审评官会根据我们的稳定性数据来确定有效期，那假如长期数据显示2年有效，但原研是3 年效期的，此情况是会批准我们药品有效期是2年，还是以与原研不一致而不批准？我注意到目前上市仿制药中也有一些有效期比原研短的药品。

答：依据长期数据。若能提供2年数据，则有望获批2年。若有3年数据，则可望批准3年。

10、我们做制剂，原料为外购；现在的原料厂一般把原料质量分CP版和EP版，通常CP标准的原料杂质较差，但是有批文，这说明CDE认可他们的原料，那是否这个原料的杂质水平认可该原料的所有制剂？若原料有工艺杂质，而做成制剂后该工艺杂质又比原研品大或原研品中没有该工艺杂质，是否一定要精制？

答：采用杂质水平高的原料药，杂质含量容易超标。保质期可能更短。若有工艺杂质比原研品大或原研品中没有该工艺杂质，如果有药典，按药典控制即可。如无药典或药典没有列出该杂质，则一般需按未知杂质标准0.10%控制，很难通过。因此，选用高质量原料药是较好的选择。

11、制定有关物质质量标准时，校正因子法中，使用了相对保留时间对已知杂质定位，此时需要把该杂质的名称也写上吗？还是只写相对保留时间即可？在标准的最后，要附上该杂质的化学式与结构式吗？

答：作为已知杂质控制，即使用相对保留时间对该杂质定位，也需要提供该杂质的名称和结构。

12、关于有关测定方法选择，我们有一个吸入制剂品种，该品种的标准在USP有收载，其有关测定方法是采用衍生法，操作较为复杂，且标准中制定了特定杂质限度；而中国药典2015版中虽然没有收载该品种吸入剂标准，但有收载它的原料及其它剂型（如滴眼液）的质量标准，其有关物质方法均用HPLC-ELSD法，限度只定了最大单杂与总杂，其限度比USP标准略宽松（可能是方法灵敏度原因吧）。我想问，我们能否使用中国药典上的有关物质分析方法（ELSD法）去研究该吸入剂吗？如果可以的话，那有关物质的限度要参考USP限度吗？如果参考USP限度的话，由于分析方法不一样，此限度能有参考意义吗？

答：只要通过验证，且灵敏度足够达到USP限度要求，并证明与USP方法具有等同性。则可以使用中国药典上的有关物质分析方法（ELSD法）去研究该吸入剂。另外，应该参考USP限度建立控制限度。

13、我们在研发3类新药时，有关物质参考USP质量标准，该标准制定了已知特定杂质，但这些已知杂质没能买到对照品，我们能依据USP标准中的相对保留时间来确定吗？毕竟色谱柱有可能使用不同厂家型号的，这样做法保险吗？且后续研究的校正因子就更无从考究啦。

答：不行。需要找到对照品。

14、关于稳定性问题：1、与原研品同步放置稳定性时，原研是不是只需要同步放置加速试验与影响因素试验即可，要不要也同步留样长期条件？2、刚开始放样时不能保证加速条件6月后不超出限度规定，此时是不是一般都同时放样中间条件（30℃）较稳妥？那中间条件的放置取样时间是否与加速一致（1，2，3，6月）还是应该与长期（3，6，9，12，24…月）？？此时原研品需要同步考察中间条件吗？张树荣

答：一般长期条件也需要同步留样。一般不做中间条件（30℃）。

15、非常感谢您精彩的讲课，我对其中关于粒径标准制订尚有疑问之处，请您指正：您的课件提到，粒度是否订入质控标准一般需要考虑生产工艺（流动性）和溶出行为（溶解性）两方面，课件中提到的案例苯磺酸氨氯地平（10μm≤D50≤50μm，D90≤100μm）、阿夫唑嗪（D10≤15μm，D50≤50μm，D90≤90μm），具体粒径设置略有区别。①请问粒径订入质量标准具体如何设置国外是否有相关指南或意见供参考，如何时有必要设置3个质控点？如每个质控点何时需要同时控制粒径上限和下限？②例如，若对于干法制粒/干法混合的BCS I/III类药物，积累了多批次制剂使用的原料粒径数据，多批成品溶出均符合标准要求。在制订粒径标准时是否有必要同时设置上下限（如10μm≤D50≤50μm）？

答：①制订粒径标准需要考虑生产工艺要求和溶出行为，及1-4类药中属于哪一类。设置标准可参考ICH Q6A。另外，提供一篇题为“Particle Size Specifications for Solid Oral Dosage Forms: A Regulatory Perspective”的文章供参考学习。② BCS I/III类药物对粒径要求不高，是否同时设置上下限应以生产工艺要求为准。

研发过程中遇到的问题解答

1、 在制定质量标准时，产品未检出某些合成过程中用到的溶剂，那么我们如何提供足够的数据证明它呢？是检测连续3批样品，报告检测结果与定量限便足够了吗？

答：是的。用验证过的方法检测3批样品，报告检测结果与定量限。

2、 关于参照USP/EP建立产品质量标准鉴别项时，USP/EP鉴别项可能有4-5种鉴别方法，我们能否只挑选其中几项订入公司内控标准？至少需挑选几项鉴别方法？

答：主鉴别项选一项，次鉴别项选2-3项。

3、 关于方法等同性，我们如何证明我们自己建立的方法与药典方法是等同的？

答：确证（verification）就可以了。即用自己建立的方法与药典方法同时测定3批样品。如果结果一致，表明方法具有等同性。

4、 原研药的质量标准是从什么渠道查到的？

答：原研药的质量标准一般很难获得，尤其是比较新的品种。可以查查下列FDA网站，看看药学研究的review。

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2000/21005_Solaraze.cfm

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2007/Voltaren_022122.cfm

另外，仿制药仿制的的是产品而不是标准，质量标准用于控制产品质量。原研药的质量标准只能控制已上市原研药产品的质量。做仿制药，如有药典标准（主要有EP,USP,ChP等），可以遵从药典，如没有，则根据ICH指导原则开发，建立自己的标准。

5、 如果复方制剂（假设A+B）中B的降解杂质D的实际检测结果超过ICH论证限（Qualification Limit），而USP中另一复方制剂（B+C）中B的杂质D控制限度也超过ICH论证限，补充说明下，A+B中B的含量大于B+C中B的含量，那么我们能否按照USP中杂质D的限度来作为质量标准呢？

答：可以参考。根据日最大剂量计算出该杂质日摄入量，从而制定出你的产品中杂质D的控制限度。

6、①如果加速条件下超出鉴定限度的杂质但是长期条件不超出鉴定限度的杂质是否需要鉴定？②如果加速超质控限度的杂质但是期不超出质控限度的杂质是否需要质控？如果需要怎么质控？

答：①可以不进行质控。但需进行研究提供依据，给出解释。②最好进行质控。如目前不做，则需进行研究，给出解释。并做好进行质控准备。

7、有关物质方法学验证：①耐用性考察时，供试品溶液是用系统适应性溶液还是破坏较多杂质的样品溶液？如果是破坏后的样品溶液，往往会有较多杂质，而这些杂质中有部分可能在稳定性中不会出现的，此时以杂质分离效果为指标来考察方法耐用性时，较难达到理想。②重复性考察时，是平行取样六次供试品吗去测吗？但样品结果都只检测出一个杂质其它杂质未检出，这样证明重复性好，是这样做吗？觉得这试验貌似没意义。

答：①用系统适应性溶液，或含各种已知杂质的标准溶液。②重复性考察时，是平行取样六次标准溶液。对活性成分及每一个杂质，其六次分析的RSD必须不大于5.0%。

8、制剂药学研究的质量对比中，现在的审评标准是我的杂质水平必须不比原研差，若有一个工艺杂质且是降解杂质比原研较大，但是在长期稳定性过程中并没超出ICH鉴定限，此时能认为是与原研质量一致吗？这种情况下还需要控制该杂质吗？

答：需要控制该杂质。虽然比原研较大，如有药典，遵从药典即可。如没有，建立限度加以控制也可以。但是，可以说你的产品质量的确比原研差。最好降低该杂质以提高质量。

9、在确定仿制药有效期时，是不是必须要跟原研有效期一致？当时审评官会根据我们的稳定性数据来确定有效期，那假如长期数据显示2年有效，但原研是3 年效期的，此情况是会批准我们药品有效期是2年，还是以与原研不一致而不批准？我注意到目前上市仿制药中也有一些有效期比原研短的药品。

答：依据长期数据。若能提供2年数据，则有望获批2年。若有3年数据，则可望批准3年。

10、我们做制剂，原料为外购；现在的原料厂一般把原料质量分CP版和EP版，通常CP标准的原料杂质较差，但是有批文，这说明CDE认可他们的原料，那是否这个原料的杂质水平认可该原料的所有制剂？若原料有工艺杂质，而做成制剂后该工艺杂质又比原研品大或原研品中没有该工艺杂质，是否一定要精制？

答：采用杂质水平高的原料药，杂质含量容易超标。保质期可能更短。若有工艺杂质比原研品大或原研品中没有该工艺杂质，如果有药典，按药典控制即可。如无药典或药典没有列出该杂质，则一般需按未知杂质标准0.10%控制，很难通过。因此，选用高质量原料药是较好的选择。

11、制定有关物质质量标准时，校正因子法中，使用了相对保留时间对已知杂质定位，此时需要把该杂质的名称也写上吗？还是只写相对保留时间即可？在标准的最后，要附上该杂质的化学式与结构式吗？

答：作为已知杂质控制，即使用相对保留时间对该杂质定位，也需要提供该杂质的名称和结构。

12、关于有关测定方法选择，我们有一个吸入制剂品种，该品种的标准在USP有收载，其有关测定方法是采用衍生法，操作较为复杂，且标准中制定了特定杂质限度；而中国药典2015版中虽然没有收载该品种吸入剂标准，但有收载它的原料及其它剂型（如滴眼液）的质量标准，其有关物质方法均用HPLC-ELSD法，限度只定了最大单杂与总杂，其限度比USP标准略宽松（可能是方法灵敏度原因吧）。我想问，我们能否使用中国药典上的有关物质分析方法（ELSD法）去研究该吸入剂吗？如果可以的话，那有关物质的限度要参考USP限度吗？如果参考USP限度的话，由于分析方法不一样，此限度能有参考意义吗？

答：只要通过验证，且灵敏度足够达到USP限度要求，并证明与USP方法具有等同性。则可以使用中国药典上的有关物质分析方法（ELSD法）去研究该吸入剂。另外，应该参考USP限度建立控制限度。

13、我们在研发3类新药时，有关物质参考USP质量标准，该标准制定了已知特定杂质，但这些已知杂质没能买到对照品，我们能依据USP标准中的相对保留时间来确定吗？毕竟色谱柱有可能使用不同厂家型号的，这样做法保险吗？且后续研究的校正因子就更无从考究啦。

答：不行。需要找到对照品。

14、关于稳定性问题：1、与原研品同步放置稳定性时，原研是不是只需要同步放置加速试验与影响因素试验即可，要不要也同步留样长期条件？2、刚开始放样时不能保证加速条件6月后不超出限度规定，此时是不是一般都同时放样中间条件（30℃）较稳妥？那中间条件的放置取样时间是否与加速一致（1，2，3，6月）还是应该与长期（3，6，9，12，24…月）？？此时原研品需要同步考察中间条件吗？张树荣

答：一般长期条件也需要同步留样。一般不做中间条件（30℃）。

15、非常感谢您精彩的讲课，我对其中关于粒径标准制订尚有疑问之处，请您指正：您的课件提到，粒度是否订入质控标准一般需要考虑生产工艺（流动性）和溶出行为（溶解性）两方面，课件中提到的案例苯磺酸氨氯地平（10μm≤D50≤50μm，D90≤100μm）、阿夫唑嗪（D10≤15μm，D50≤50μm，D90≤90μm），具体粒径设置略有区别。①请问粒径订入质量标准具体如何设置国外是否有相关指南或意见供参考，如何时有必要设置3个质控点？如每个质控点何时需要同时控制粒径上限和下限？②例如，若对于干法制粒/干法混合的BCS I/III类药物，积累了多批次制剂使用的原料粒径数据，多批成品溶出均符合标准要求。在制订粒径标准时是否有必要同时设置上下限（如10μm≤D50≤50μm）？

答：①制订粒径标准需要考虑生产工艺要求和溶出行为，及1-4类药中属于哪一类。设置标准可参考ICH Q6A。另外，提供一篇题为“Particle Size Specifications for Solid Oral Dosage Forms: A Regulatory Perspective”的文章供参考学习。② BCS I/III类药物对粒径要求不高，是否同时设置上下限应以生产工艺要求为准。