从药代动力学来看药物相互作用机制
患者在治疗疾病时，常需要接受一种以上的药物以增强治疗效果，当多种药物同时给药时，就可能发生药物与药物之间的相互作用（DDI）。基于药代动力学的药物相互作用是药物相互作用的主要方式之一，包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等4个环节中的相互作用，其后果是能改变血药浓度。目前已有多种药物因发生代谢环节药物相互作用，引发严重不良反应而相继撤市，因此对代谢性药物相互作用的研究很重要。药物相互作用很常见，有的病人服药后病情更加恶化，有些人服了一些药后，出现了不良的反应，都有可能是药物之间的相互作用引起的。药物相互作用归根到底有作用加强和作用减弱两种结果。从临床上来看，作用增强表现为疗效提高，也可以表现为毒性加大；而作用减弱可以表现为毒性减轻或疗效降低。出于药物安全性考虑，由药物相互作用引发的毒性备受关注。
药物相互作用可能反映了药代动力学过程、药效动力学过程，或兼而有之，而某些药物的相互作用机制至今尚不清楚。美迪西药代动力学实验室已经通过CFDA的GLP认证，实验研究遵循ICH、CFDA和FDA的指导原则，可以根据客户需求设计并开展体内、体外药代动力学试验，为客户提供一整套药代动力学评价和优化服务。
决定药物药代动力学的四个过程都有可能被药物影响，包括吸收、分布、代谢和排泄。药物进入体内，主要通过3种方式影响药物的代谢：
（1）细胞色素酶葡萄糖醛酸化，药物可能诱导或抑制CYP，影响药物的代谢；
（2）转运蛋白，药物可能影响转运蛋白、OATP或P-gp等，影响药物的分布和代谢；
（3）蛋白结合，药物可能竞争血浆蛋白结合从而影响药物的分布。
以精神病药物来说，涉及精神科药物的相互作用屡见不鲜，通常可导致血药水平或药物疗效的改变。幸运的是，大多数精神科药物的相互作用并无严重危害；然而，某些药物相互作用仍具有潜在的灾难性危害，如5-HT综合征、QT间期延长相关的致死性心律失常等。下面以精神病药物为例，从吸收、分布、代谢、排泄的角度介绍了药物相互作用的发生机制。
（1）吸收（Absorption）
药代动力学过程，包括吸收、分布、代谢与排泄均可导致药物相互作用，特别是当药物可引起血浆或组织内一种或多种药物浓度改变时。吸收是指一种药物进入血液的过程，可受肠道蠕动、胃排空、胃pH值、胃肠道（GI）酶活性的影响。口服药物受此影响最大，其吸收速度与程度均与胃肠道吸收活动有关。
加速胃排空的药物，如甲氧氯普胺可使进入多种药物的主要吸收部位小肠的药量增加，并加快物质，如环孢菌素的吸收速度。胃肠道运动减少，也可使肠上皮细胞接触药物的时间缩短，从而导致吸收减少。
（2）分布（Distribution）
药物分布指已吸收的药物通过血流到达其作用部位的过程。药物最终到达组织内受体所在部位的药量由多个因素决定，包括血浆自由（未结合）药物浓度、血流量、药物理化性质（如亲脂性、结构性特征等）。
精神科药物必须透过血脑屏障进入中枢神经系统（CNS）才能发挥作用。亲脂性或脂溶性药物，如苯二氮䓬类、精神安定药、环类抗抑郁药可透过血脑屏障，比亲水类药物如锂盐可更广泛地流通于全身。此外，药物转运蛋白（如P-糖蛋白）可调节肠上皮细胞、淋巴细胞、肾小管、胆道及血脑屏障的通透性，这种影响可参与影响某些药物的抗药性与耐受性。
（3）代谢（Metabolism）
药物代谢是指药物在肝脏或小肠酶的介导下，生物转化为非活性或活性较低形式的过程。许多有临床意义的精神科药物相互作用均基于代谢过程。代谢过程包括第一步氧化、还原或水解作用，及第二步（药物或第一步代谢产物与葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽共价结合，生成易排出体外的结合物）。
CYP450同工酶是药物代谢中最重要的酶系，包括超过30种含血红素的酶，主要位于肝细胞内质网，参与介导多种药物及内源性物质的氧化代谢，超过80%处方药的代谢需在CYP450酶的介导下进行。其中CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4是催化精神科药物生物转化的重要酶。患者的基线CYP450酶系代谢活性可分为差、中、正常及超快四种，取决于个体的遗传易感性，代谢不佳与特定的药物相互作用有关。
（4）排泄（Elimination）
药物排泄指药物从体内消除的一系列过程。许多精神科药物，如抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药主要通过肝脏代谢消除，而锂盐、加巴喷丁、普瑞巴林等主要通过肾脏消除。对于基线肾小球滤过率降低患者，肾脏消除降低可导致药物毒性增强。此外，可引起钠缺乏的情况，如脱水及使用噻嗪类利尿剂，均可增加近端肾小管对锂的重吸收，导致血锂水平升高、毒性增加。
药物相互作用是广泛存在的，药物相互作用既包括对合并用药的影响，也包括对药物疗效的影响。因此在进行新药研发时，应对药物相互作用的风险进行严密评估和监测。
页:
[1]