OL ‖ 多肽N端氨基甲酸酯的化学和位点选择性替换
大家好，今天和大家分享一篇来自OL的文献：Chemo- and Site-Selective Replacement of N‑Terminal Carbamates in Peptides。在肽合成中，区分末端氨基并仅对N末端保护基进行选择性转化非常重要。本文则描述了一种反应，可以化学选择性和位点选择性地将N端的氨基甲酸酯替换成其他氨基甲酸酯，详细阐述了氨基甲酸酯和肽的范围，以及氟在肽中的引入。该策略适用于肽后期合成。
近年来，关于氨基甲酸酯置换反应的报道大多数涉及范围有限的亲电试剂原位捕获去保护的胺或羧酸根离子。这些反应条件不可避免地取决于氨基甲酸酯的去保护条件（方案 1A）。巴雷特等人报道了 Boc 或 Teoc 使用三氯乙酰亚胺苄酯在氨基酸的 N 末端直接转化为 Cbz；但没有在多肽上验证（方案 1B）。还有学者通过三氟甲磺酸酐将氨基甲酸酯转化为异氰酸酯，然后加入醇、硫醇和胺，分别得到氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯和脲， 但这些方法适用于简单的胺类而不是肽类（方案 1C）。上述研究均未实现在侧链中携带相同氨基甲酸酯的肽中进行N端氨基甲酸酯的位点选择性置换。在本文中，他们则填补了这一空白（方案 1D）。
在之前的研究中，有报道如下表1类似的反应，即二肽类似物的N端（其酰胺被硫代酰胺取代）Boc基团通过在HFIP中使用AgOAc转化为相应的带有1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基氨基甲酸酯基团（HFIPocNH）的二肽。于是，他们开始探索这种直接氨基甲酸酯置换反应的最佳反应条件（表1）。在这些反应中，他们观察到一些未知极性产物的形成，这可能是由硫代酰胺1aS的分子间反应引起的。因此将反应物的浓度降低，最后筛出了最优条件9。
接着，在明确了优化的反应条件后，他们研究了各种醇的范围（表2）。
然后，他们研究了Boc保护肽转化为HFIPoc肽的范围和限制（表3）。比如N端氨基酸位阻的影响、侧链Boc基团的影响，非天然氨基酸的影响等，他们发现该反应的选择性较好，在侧链有相同保护基的情况下，仍能得到较高的产率。然而，这种方法最适用于含有N-末端甘氨酸的肽，因为较长肽中末端酰胺的选择性硫羰基化通常不成功。
最后，下图是他们假设的机理。硫代酰胺的亲核特性有利于与银盐快速配位，生成硫代咪唑酸银（I）。硫代咪唑盐I在氨基甲酸酯部分和硫代咪唑盐之间进行分子内环化，形成恶唑啉衍生物（II）。然后，将氨基甲酸酯的烷基部分裂解成异氰酸酯，并且添加醇得到所需的取代氨基甲酸酯。在这个烷基裂解过程中，稳定的烷基碳正离子是反应进行所必需的；因此，TrocNH和FmocNH基团均无反应性（分别见表2条目9和条目17）。
此外，向异氰酸酯中快速添加醇是至关重要的，因为相对缓慢地添加大块HFIP会产生环状副产物C1。额外的铜试剂通过五元螯合模型促进醇的添加和/或抑制C1的分子内环化，这些效应归因于铜和肽之间的亲和力。在某些情况下，额外的TsOH·H2O提高了产率（表2条目13和22），这种酸性质子被认为促进了中间体（II）烷基的裂解。由于其酸性，HFIP对大多数基质都有很好的效果。向硫代咪唑酸银（I）中添加三氟乙酸得到咪唑酸盐（III），随后醇解生成作为硫代酰胺（1aS）底物的母肽1a。含有β-氨基酸的底物7aS可形成稳定的六元中间体（II′）并产生良好的产率（表3，条目8）。Boc-L-Pro（S）-L-AlaOMe硫代酰胺（4aS）的结果不令人满意，因为形成了应变阳离子双环中间体（II〃）（表3，条目3）。
总之，他们开发了一种独特的方法，使用AgTFA和Cu（OAc）2双金属系统替换肽中的N端氨基甲酸酯。
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