CavityPlus + AlphaFold, 药物发现新起点，一个可行的药物发现...
CavityPlus + AlphaFold, 药物发现新起点，一个可行的药物发现范式7月16日，Deepmind团队在Nature上发表文章Highlyaccurate protein structure prediction with AlphaFold，公布了CASP14中AlphaFold的源代码。紧接着7月22日，他们再次在Nature发表了文章Highly accurateprotein structure prediction for the human proteome，描述了AlphaFold对人类蛋白质组的准确结构预测，涵盖了人类蛋白质组近60%氨基酸的结构位置预测，且预测结果具有可信度。所有预测结构在欧洲生物信息研究所数据库网站（https://alphafold.ebi.ac.uk/）供免费下载。 准确的结构信息，对理解/调控生物学过程，药物设计，非常重要。此前做基于靶标（蛋白）结构的药物发现，主要依赖高分辨率的晶体结构，对低分辨率晶体结构，电镜结构，会辅助以分子动力学模拟等计算手段，通过实验方法确定的结构只覆盖了人类蛋白质组约17%的氨基酸。作者发现，AlphaFold能对人类蛋白质组58%的氨基酸的结构位置给出可信预测。其中，对35.7%的结构位置的预测达到了很高的置信度，是实验方法覆盖的结构数量的两倍。在蛋白水平上，AlphaFold对43.8%的蛋白的至少四分之三的氨基酸序列给出了可信预测。AlphaFold大规模的准确结构预测极大拓展了理性药物设计（主要是基于蛋白结构药物的发现）的可及性。 AlphaFold预测的结构，给了一个很好的起点，辅以传统分子动力学模拟，将获得更加可信的药物设计起始结构，可以预见，将会有很多药物发现工作是利用AI预测的蛋白结构做出的。早在2021年4月28日本公众号的文章中便写道“可以预计，未来，AlphaFold(静态构象)+MD（动态情形）辅以CavityPlus这一强大discovery toolbox, 让你的药物发现，如虎添翼！”，7月8日发表的公众号文章，阐述了药物发现的一个可能的范式，《新政下，原创药物哪里来，药物发现可以从口袋入手》。核心是围绕图1表示的原理与流程。
CavityPlus是非常先进的，一站式的药物发现工具箱，包括可药口袋预测、口袋药效团计算、口袋是否有别构效应，口袋内半胱氨酸残基是否可共价四个计算模块，基本囊括了药物发现常用的技术方式。相关教程与应用案例，可分别参考公众号文章《发现BTK藏着druggable别构位点》，《可共价半胱氨酸位点预测》。
如笔者在上一篇公众号文章所述，AlphaFold预测了靠谱的结构，找到好的新口袋，不意味着，做原始创新就容易，只是有一个好的起始点（如上图），能否将对应的Binder优化成候选药，推向临床，最终上市，是团队综合能力的考验，难度极大！征途漫漫！奋进吧！
可以预见，AlphaFold将重塑药物发现流程，涉及其中相关环节的人才迎来新的机遇，CADD、MD、药物发现、蛋白质设计等人才将受热捧！
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