计算机辅助药物设计的起源及发展
01 药物研究模式的转变回顾药物研究的历史，20世纪60年代，药物发现的最主要途径是药物筛选。研究人员通过在动物疾病模型上做实验，筛选出先导化合物，进行作用靶点研究、构效关系分析、结构优化与修饰，进而发现新的化学实体，并开发出新药。20世纪90年代中期至今，随着计算机技术及分子生物学、药物化学和计算化学等学科的发展，药物发现进入了理性设计阶段。药物化学家依据结构生物学、酶学、分子生物学及遗传学等生命科学的研究成果 , 针对这些基础研究中所揭示的与疾病过程相关的潜在药物作用靶标（酶、受体、离子通道及核酸等），参考药物作用靶点、内源性配体以及天然底物的化学结构特征 ,借助计算机和一些新理论、新方法进行药物分子设计 , 以发现选择性作用于靶点的新药。这些药物往往具有活性强、作用专一 、副作用低的特点【1】。合理药物设计（Rational Drug Design）是目前新药研究的主要方向。02药物设计思想的起源
药物设计的思想起源于19世纪末，在过去的一百多年，经历了四个里程碑式的发展阶段，现介绍如下：
1） 德国化学家Emil Fischer。他在1894年提出锁钥模型（Lock-and-Key Model），即酶（锁）对底物（钥匙）的专一性源自其几何形状的互补性。这种“锁钥”模型是现代“分子对接”和“基于结构药物设计”思想的起源。图1. 锁钥模型示意图
2）德国细菌学家和免疫学家Paul Ehrlich。他在1908年研究细胞染色时，提出了受体（Receptor）的概念。Paul认为“魔弹”能专一性作用于引起疾病的细菌，并摧毁之，但对患者其它器官无害。这个思想是“化学疗法”的起源，现代“靶向药物”的概念也是由此发展而来的。
3）美国化学家Corwin Hansch。1964年，他在A. C. Brown和 T. R. Fraser 提出的“物质的生理作用是其化学组成和成分的函数”的设想之上提出了基于配体的药物设计思想——定量构效关系（Quantitative Structure-Activity Relationship，QSAR），并进一步阐述了这一方法，使得“基于配体的药物设计”成为现实。
4）美国药物化学家Irwin Kuntz。他针对小分子与大分子发生相互作用的方式率先提出了分子对接（Molecular Docking）的概念，并在1982年开发了第一个分子对接软件DOCK, 使得“基于结构的药物设计”成为现实。
图2. UCSF DOCK 分子对接软件
03计算机辅助药物设计概述
计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design，CADD）是近年来发展起来的研究与开发新药的一种崭新技术，它大大加快了新药设计的速度，节省了创制新药工作的人力和物力，使药物学家能够以理论为指导，有目的地开发新药。CADD是一个相当大的论题，涉及到结构化学、药物化学、分子药理学、生物化学、结构生物学、分子生物学、化学生物学、细胞生物学、生理学、病理学、生物物理学、组合化学、量子化学、分子力学、分子动力学、分子图形学、计算化学、化学信息学、生物信息学、X射线晶体学、核磁共振技术、计算机图形技术、数据库技术和人工智能技术等基础学科和应用学科与技术。融合这些学科知识与技术，CADD在药物作用和药理活性预测、药效基团研究、药物构效分析、全新药物设计、高通量虚拟筛选及合成数据库设计等方面展示了强大的威力，大大地提高了药物设计水平，并趋向于定向化和合理化，开辟了广阔的前景【2】。目前，CADD技术几乎覆盖了从靶标识别与确证、先导化合物发现与优化到临床前药物研究与开发的全过程。
图3. CADD 的部分应用场景
04计算机辅助药物设计的发展过程
计算机辅助药物设计的发展阶段起始于20世纪60年代Hansch提出的定量构效分析方法（QSAR）。早期，药物化学家对疾病靶标结构的知识了解有限，因此发现先导化合物的过程通常是依赖偶然发现和随机筛选。药物设计的思想在这个阶段主要用于对先导化合物进行定向结构修饰，然后进行QSAR分析，以便发现活性更好的衍生物。在这个阶段，药物化学家的经验对结构优化非常重要，因此被称为经验药物设计阶段。
20世纪90年代初期，随着计算机技术的发展和分子图形学的出现，加上结构生物学的兴起，药物设计虽然还是广泛应用于对先导化合物的优化阶段，但是已经发展到基于生物大分子三维结构的药物设计方式。药物化学家采用“锁钥模型”，把药物的化学和生物学特性有机结合起来，合理设计药物，因此这个阶段被称为合理药物设计阶段【3】。
20世纪90年代中期，组合化学和高通量筛选的发展使得药物设计从先导化合物的优化阶段进入到先导化合物的发现阶段。与此同时，计算机虚拟组合化学库设计以及基于分子对接（Molecular Docking）和药效团（Pharmacophore）的数据库虚拟筛选（Virtual Screening）技术使得大量数据可以在计算机上进行预筛选，减少了实验合成和筛选的化合物数量，显著提高了药物研发的成功率。在这个阶段，“类药性”（Drug-Likeness）概念、“五倍率”（Rule-of-Five）经验规则、ADMET（药物的吸收、分布、代谢、排出和毒性）性质也逐渐被发展出来并被广泛应用到药物分子设计的过程当中【4】。
20世纪90年代中期开始至21世纪初，基因组学、蛋白质组学、生物信息学的发展为药物化学家提供了大量潜在的疾病靶标，药物设计进入到生物学驱动的后基因组时代。药物化学家需要充分研究靶标的生物学功能，并寻找与之匹配的小分子化合物，以便迅速有效地发现新型靶标和新型先导化合物。2010年以来，系统生物学的快速发展，启发了网络药理学、系统药理学等新概念的诞生，为复杂疾病的精准治疗带来了希望。
图4. 计算机辅助药物设计的流程【5】
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